Стенты с биодеградируемым покрытием: состояние вопроса и перспективы

Р. В. Зейналов, И. А. Ковальчук, Д.Г. Громов, А.Г. Колединский, М.Б. Матини

Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии, Москва, Россия

Болезни сердца и сосудов являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения во всем мире. По данным Всемир­ной Организации Здравоохранения сердечно­сосудистые заболевания являются причиной смерти 16,7 миллионов людей в год, что состав­ляет 29,2% от общей смертности населения Земли (1). В Российской Федерации за послед­ние 15 лет наблюдается повышение летально­сти при данной патологии (2). Показатели смертности и инвалидизации значительно превзош­ли соответствующие показатели всех экономиче­ски развитых стран и составляют 1477 чел./год на 100 тысяч человек. Эти цифры в четыре и более раз выше аналогичных показателей в Италии (330 чел./год) и во Франции (250 чел./год) (3).
В общей структуре смертности в РФ сердеч­но-сосудистые заболевания составляют 55%, более 36% приходится на долю ИБС. При этом современные методы лечения, такие как эндоваскулярные процедуры (ЭВП) и аортокоронар­ное шунтирование (АКШ) используются в 8-10 раз реже в сравнении с экономически развитыми странами (3).

Медикаментозное лечение ИБС длительное время являлось единственным методом лече­ния данной патологии. Внедрение в клиническую практику новых радикальных методов реваскуляризации миокарда расширила возможности ле­чения пациентов с ИБС. Операция аортокоронарного аутовенозного шунтирования, предло­женная R. Favaloro в 1967 г.; превзошла все ожи­дания, улучшив качество жизни больных и снизив частоту развития инфаркта миокарда (4, 5). Раз­витие рентгенэндоваскулярных методов лече­ния позволило A. Gruentzig в 1977 году провести три успешные интраоперационные дилатации ко­ронарных артерий (6), а в 1986 году Jacques Puel впервые имплантировал стент в коронарную ар­терию (7). Положительный непосредственный ре­зультат, улучшение самочувствия и ряд других клинических показателей свидетельствовали о том, что открыта новая эра в лечении ишемической болезни сердца (8).

Благодаря своим преимуществам, за прошед­шие годы стенты стали основным инструментом в инвазивной кардиологии. Ныне в разных лабо­раториях стентирование выполняется в 60-90% случаев всех ЭВП (9). Активное применение стентов дало возможность эффективно лечить коро­нарные поражения разной сложности, но в тоже время выявило и слабые стороны данного метода лечения, в частности - вероятность развития рестеноза, или повторного сужения просвета сосу­да. Основными причинами данного процесса яв­ляются ответная реакция стенки сосуда на травматизацию, которая происходит при импланта­ции стента, а также на сам протез, как инородное тело. По данным разных авторов, рестеноз вну­три стента отмечается у 10-50% больных (9).

С целью предотвращения рестенозирования в стентах в 90-х годах прошлого века были предло­жены стенты с лекарственным покрытием (СЛП), основным компонентом которого являлись пре­параты, способствующие уменьшению интенсив­ности клеточного деления - цитостатики. Пред­ложенные «покрытые» стенты, считались, чуть ли не «панацеей» в лечении атеросклеротического поражения коронарных артерий (10). Внедрению в медицинскую практику этих стентов способ­ствовало использование фосфорилхолина, поливинилацетата, полибутилметакрилата в качестве полимерных покрытий (11,12). Наносимые на ме­таллический каркас полимерные покрытия обе­спечивают дозированное, локальное выделение лекарственного вещества в зону стентированной сосудистой стенки благодаря чему снизилась ча­стота рестенозирования (13). Однако гидрофоб­ная природа, а также низкая биосовместимость полимеров приводит к длительному заживлению, воспалению сосудистой стенки и тем самым уве­личивает риск тромбоза стента (14, 15, 16).

Появление многокомпонентных полимеров явилось следующим перспективным направ­лением в совершенствовании стентов с ле­карственным покрытием. Например, BioLinx polymer, разработанный фирмой Медтроник, со­стоит из 3-х компонентов: полимер СЮ - липофильный (гидрофобный), контролирует равно­мерное выделение препарата; полимер С19, ги­дрофильный, обладает высокой биосовмести­мостью, а поливинилпиролидон - (также гидро­фильный полимер) способствует первичному выделению препарата (17). Сочетание липогидрофильных качеств покрытия способствует высокой биосовместимости и длительному вы­делению препарата. Однако, основным недо­статком полимера Biolinx является его ломкость при механических воздействиях, таких как про­хождение сквозь кальцинированный или же извитой участок сосуда. Результатом этого, яв­ляется нарушение выделения препарата и как следствие, повышение вероятности рестенози­рования и тромбоза (17).

На сегодняшний день различными фирмами представлен широкий выбор стентов с разнообразными лекарственными и полимерными по­крытиями. Наиболее часто встречаются те, ком­поненты которых являются производными «лимусов» (18, 19). Однако стенты, содержащие паклитаксель распространены не меньше (стент Taxus). Производные «лимусов» представлены та­кими препаратами, как сиролимус (стент Cypher), эверолимус (стент Xience V), зотаролимус (стент Endeavor), такролимус (стент Jupiter II), биолимус (стенты Biomatrix, Nobori) (20).

Развитие технологий, синтез новых типов лекарственных веществ и полимерных покры­тий значительно улучшили результаты проводи­мых эндоваскулярных процедур (21, 22). Одна­ко тромбозы, в частности - поздние тромбозы стентов, все еще остаются нерешенной пробле­мой интервенционной кардиологии. Нераство­римые полимерные покрытия стентов, несмо­тря на их способность постепенного и длитель­ного высвобождения цитостатических веществ, сами по себе являются одним из факторов вос­паления, а значит и фактором риска образова­ния тромбов (23, 24).

С целью решения данной проблемы был раз­работан и успешно используется стент с биодеградирующим полимером на основе молоч­ной кислоты. Стент с подобной системой локаль­ной доставки лекарства в перспективе способен сблизить эффективность стентов с лекарствен­ным покрытием и безопасность голометаллических стентов. Одним из первых подобных стен­тов массового производства является Biomatrix (фирма Biosensors). Особенность этих стентов заключается в их аблюминальном покрытии биодеградирующим полимером с цитостатическим препаратом биолимус А9, что и обеспечивает своевременную эндотелизацию стентированного участка артерии. Управляемое размывание поли­мера при этом снижает пролиферативный ответ в острый период формирования рестеноза, в ко­нечном итоге превращая стент в голометаллический (25).

Стент «Biomatrix» состоит из голометаллического каркаса, покрытого полимолочной кисло­той и веществом биолимус А9 (25).

Платформой стента «Biomatrix» является S-стент. S-стент изготавливается из медицин­ской - 316 L не ржавеющей стали. Первые ис­следования Future I, Future II, показали безопас­ность и надежность в использовании этих стен­тов. Частота развития больших кардиальных со­бытий в средне - отдаленные сроки была сопо­ставима с широко используемыми голометалическими стентами (26).

Полимолочная кислота (ПМК) широко при­меняется в производстве медицинских изде­лий, в том числе в качестве системы достав­ки лекарств, протезных имплантов и биомате­риалов для закрытия ран. ПМК и ее произво­дные прошли множественные преклинические и клинические исследования на биосовмести­мость. Биораспадающийся полимер ПМК пока­зал, что является безопасным при использова­нии у людей в качестве импланта и полимера, высвобождающего лекарственное вещество. В стентах, покрытых биолимусом А9 , использу­ется малое количество полимера. Это связано с тем, что полимер ПМК обладает способностью нести в себе высокую дозировку лекарства. По­лимер ПМК, несущий на себе Б А9 абсорбиру­ется на протяжении 6-9 месяцев с поверхности стента(25)

Активное фармакологическое вещество био­лимус А9 было синтезировано с помощью химической модификации препарата рапамицин, об­ладает высокой липофильностью и способно­стью адсорбироваться в тканях. Являясь пред­ставителем семьи «лимус», это лекарство об­ладает свойством присоединяться к цитоплазматическим протеинам. Кроме того, он ингибирует клеточную пролиферацию и, как и дру­гие «лимусы», связываясь с цитоплазматическими протеинами FKBP-12, блокирует кле­точный цикл между фазами J1 и S. В резуль­тате, биолимус А9 ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Благодаря высокой липофильности и аблюминальному покрытию стентов, системное воздействие и попадание в крово­ток биолимус А9 минимизировано. На рисунке №3 показано аблюминальное покрытие стента «Biomatrix» (25).

Клинические исследования стентов с покрыти­ем биолимус А9.

BEACON I - многоцентровое рандомизиро­ванное исследование, цель которого заключа­лась в оценке основных кардиальных событий в течение 6 и 12 месяцев после имплантации стен­тов «Biomatrix». В исследование было включено 292 пациента. Через 6 месяцев частота МАСЕ составила у 4.8%, повторной реваскуляризации (в бассейне целевого сосуда) - 2.1% , через 12 ме­сяцев 6.5% и 2.8% соответственно (27).

Рис. 3 - Аблюминальное покрытие стента "биоматрикс"

STEALTH - первое клиническое исследова­ние, целью которого была сравнительная оцен­ка результатов применения у больных ИБС стентов «Biomatrix» и их голометаллических аналогов(платформ)-«S-стентов». В него были включены 120 пациентов. Из них 80 больным были имплантированы стенты с покрытием био­лимус А9 и 40 - голометаллические протезы. Спустя 6 месяцев потеря в просвете целевого со­суда в группе «Biomatrix» была меньше в сравне­нии с контрольной группой: 0.09 + 0.39 мм против 0.76 + 0.45 мм (Р<0.05). Показатели больших кар­диальных осложнений (МАСЕ) за период наблю­дения в 30 и 360 дней статистически значимо не различались и составили : 3.7% против 2.5% и 5.1 % против 5.0% соответственно. Двухгодовые ре­зультаты также продемонстрировали равную кли­ническую безопасность применения этих стен­тов, при этом за все время случаев тромбоза в стентах «Biomatrix» отмечено не было (28).

В исследование LEADERS были включены 1707 пациентов с 2472 поражениями сосудов. Из них 857 пациентам были имплантированы стен­ты с покрытием биолимус, а 850 - с покрытием сиролимус (29). Условием включения в исследо­вание было наличие стеноза коронарных артерий и/или венозных шунтов более 50%. Крите­риями исключения из исследования были: беременность, непереносимость аспирина, клопидогреля, гепарина, сиролимуса, биолимуса, кон­трастного вещества и хирур­гические манипуляции в те­чение 6 месяцев до проведе­ния ЭВП. Сроки клиническо­го наблюдения составили 1 и 9 месяцев. Контроль пациен­тов по телефону планировал­ся в течении 5 лет. Результа­ты 9 месячного наблюдения были доложены на ESC кон­грессе в Мюнхене в сентя­бре 2008 года. По этим дан­ным большие кардиальные события (МАСЕ) наблюдались у 9.2% пациентов в группе со стентами «Biomatrix» и у 10.5% в контрольной группе (р = n.s.) (29). Через 2 года наблюдения основные результаты указанных стентов также статисти­чески значимо не различались: кардиальная ле­тальность составила 3,2% в группе стентов с по­крытием биолимус А9 и 4% в контрольной груп­пе (р=0.42); частота инфаркта миокарда - 6.4% и 5.8% (р=0.57); частота повторной реваскуля­ризации миокарда в бассейне целевого сосу­да 6.6% и 7.3% (р=0.58) В течении этого срока «in - stent » тромбоз наблюдался в 2.2% и 2.5% случаев, поздний тромбоз в 0.2% и 0.5% случа­ев, соответственно (р = n.s.). Кроме того в ис­следовании сравнивалась частота тромбирования стентов у пациентов отказавшихся от двой­ной антиагрегантной терапии спустя год после ЭВП. В группе со стентами покрытыми Биоли­мус А9 таких эпизодов не наблюдалось, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 1.2% (30).

Трехлетние результаты исследования LEADERS, доложенные на ТСТ конференции в Вашингтоне, США в 2010 г. выявили тенденцию к улучшению по­казателей МАСЕ при имплантации стентов с покры­тием биолимус А9 (СПБ) в сравнении со стентами покрытых сиролимусом (СПС). Серьезные карди­альные события (МАСЕ) наблюдались у 15.7% боль­ных со СПБ и у 19.0 % больных с СПС. Статистиче­ски значимое различие в частоте МАСЕ (в пользу стентов, покрытых биолимусом, в сравнении с кон­трольной группой) было получено в подгруппах па­циентов, перенесших ИМ (9.6% против 20.7%) и с тяжестью поражения коронарного русла > 16 бал­лов по шкале SYNTAX (4.6% против 10.4%) (31, 32). Результаты этих и ряда других сравнительных ис­следований со стентами «Biomatrix» суммированы в таблице 1.

  Таблица 1 - Результаты исследований стентов Biomatrix        

В рандомизированное многоцентровое ис­следование NOBORI-I было включено 85 паци­ентов со стентами, покрытыми биолимус А9, и 35 пациентов - со стентами покрытыми паклитакселем. По результатам 9-месячного наблю­дения некоторые основные показатели в груп­пе со стентами, покрытыми биолимусом, были лучше, в сравнении с контрольной группой. Ле­тальность, частота инфаркта миокарда и рестенозирование соответственно 0%; 4.7%; 7.1% против 0%; 8.6%; 14.3 %). Клинически значимый рестеноз наблюдался в 0% и 2.9% случаев. Ни в одной из групп за 9 месяцев тромбоза стентов отмечено не было. (33, 34).

В NOBORI II изучались результаты импланта­ции стентов с покрытием биолимус А9 у пациен­тов высокого риска. В исследование было вклю­чено 3028 больных. В зависимости от тяжести со­стояния все они были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили больные, которые по уровню факторов риска были сопоставимы с ранее про­водимыми исследованиями, тогда как 2-ю - па­циенты с высоким риском осложнений. Цель ис­следования заключалась в выявлении показате­лей кардиальной смерти, инфаркта миокарда, рестеноза и повторной реваскуляризации. По ре­зультатам 12-месячного наблюдения в 1-й группе кардиальная смерть наблюдалась в 0.6% случаев, инфаркт миокарда и рестенозирование в 0.7%. Во 2-й группе эти показатели составили 1.2%, 1.9% и 3.7% соответственно. В целом частота серьез­ных кардиальных событий (т. е. МАСЕ) в NOBORI II была ниже, чем в других многоцентровых иссле­дованиях и составила 3.4% (35).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Успех, достигнутый в области интервенцион­ной кардиологии после широкого внедрения в практику стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием трудно переоценить. Одна­ко, проблема рестеноза коронарных артерий все еще актуальна. Одним из основных направлений в ее решении является поиск более эффективно­го липофильного аналога цитостатиков. Именно липофильность способствует повышению транс­мембранного проникновения препарата в клетку и, тем самым, потенцирует его цитостатический эффект. В этом отношении биолимус А9 является наиболее оптимальным.

Вероятность позднего тромбоза - еще одна не менее важная проблема лекарственных стентов. На этом фоне введение в практику стентов с биодеградирующим полимерным покрытием ка­жется наиболее перспективным. Результаты при­веденных выше клинических исследований на­глядно подтверждают это предположение.

Список литературы
1. Информационный бюллетень ВОЗ № 317 за январь 2011 г.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Сердечная Недостаточность 2002, 2, 57-8.
3. Землянова Е.В., Семенова В.Г. Анализ ди­намики смертности населения в России и стра­нах Европы с использованием сведений из Ев­ропейской базы данных «Здоровье для всех». 2007 г.
4. Effler D.B., Favoloro R.G., Groves L.K. Coronary artery surgery utilizing saphenous vein graft techniques. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1970, 59, 147-54.
5. Favoloro R.G. Saphenous vien graft in the surgical treatment of coronary artery disease. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1969, 58, 178-184.
6. Рабкин И.Х., Матевосов А.Л., Готман Л.Н. Рентгеноэндоваскулярная хирургия. М., Медици­на, 1987. Стр. 35-67.
7. Serruys P. W., Kutryk M.J.В., Ong A.T.L., Coronary-Artery Stents. N. Engl. J. Med., 2006, 354, 483-95
8. Петровский Б.В., Рабкин И.Х., Матевосов А.Л., Рентгеноэндоваскулярная дилятация коро­нарных артерий. Хирургия, 1983, 12,8-12.
9. Carroza J., Kuntz R., Levine M., et al. Angiographic and clinical outcome of intracoronary stenting: Immediate and long-term results from a large single-center experience. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 20, 328-37.
10. Батыралиев T.A., Беленков Ю.Н. Инвазивная кардиология: возможности и перспективы. Кардиология, 2001, 41. 9. 4-10.
11. Whelan D.M.,Van der Giessen W.J., Krabbendam S.C., et al. Biocompatibilrty of phosphorylcholine coated stents in normal porcine coronary arteries. Heart, 2000, 83, 338-45.
12. Malik N.. Gunn J., Shepherd L., et al. Phos- phorylcholine-coated stents in porcine. Coronary arteries: in vivo assessment of biocompatibility. J. Invasive Cardiol. 2001,13,193-201.
13. E. Mathiowitz, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. New York, Wiley-lnterscience, 1999, V. I, Section H
14. Hofman S.H., van Beusekom H.M., Serruys P.W., van der Giessen W.J. Recent developments in coated stents. Curr. Intervent. Cardiol. Rep., 2001, 3, 28-36.
15. Garcia-Garcia Н.М., Vaina S., Tsuchuda K., Serruys P.W. Drug eluting stents: Review. Arch. Cardiol. Мех, 2006, 3, 297-319
16. Aggarwal A. Inflammatory response to drug elut­ing stent placement. Am. J. Cardiol., 2006, 98 (9), 1229.
17. Udupi K. et all."Next generation Endeavor Resolute Stent: role of the BioLinx polymer system" Medtronic cardiovascular, Santa Rosa, CA 95-403, USA.
18. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца. Под ред. Боке- рия Л.А., Алекян Б.Г., Коломбо А., Бузиашвили Ю.И., М., 2002,417с.
19. USFDA. FDA Approves Drug-Eluting Stent for Clogged Heart Arteries. 2003.
20. Gunn J., Cumberland D. Stent coatings and local drug delivery: state of the art. Eur. Heart J., 1999,20, 1693-700.
21. Бабунашвили A.M., Иванов В.A. Применение коронарного стентирования в зависимости от клинической картины ИБС и типа атеросклеротического поражения коронарного русла. М., 2000, 77 с.
22. АСС/АНА Paclitaxel-eluting stents for diabet­ics. J. Am. Coll. Cardiol., 2003, 14, 2, 881-1061.
23. Kastrati A., Dibra A., Eberle S., et al. Sirolim- us-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in pa­tients with coronary artery disease: meta-analysis of randomized trials. JAMA, 2005, 294 (7), 819-25.
24. Hwang C.W., Wu D., Edelman E.R. Stent- based delivery is associated with marked spatial variations in drug distribution. J. Am. Coll. Cardiol., 2001,37, 1 A.
25. Grube E., Buellesfeld L. BioMatrix Biolimus A9-eluting coronary stent: a next-generation drug- eluting stent for coronary artery disease. Expert Rev. Med. Devices, 2006, 3, 731-41.
26. Chan C., Lim Y-L., et al. Acute and long-term clinical and a angiographic outcome after S-Stent implantation: S-Stent multicenter safety and efficacy trial. Cathet. Cardiovasc. Interv., 2004, 62, 4, 425- 538.
27. Koh Tian Hai. National Heart Centre, Singa­pore. BEACON Registry :An All-Comers Trial of the Biolimus A9-Eluting Stent. Presented at Angioplasty Summit-TCT Asia Pacific 2006
28. Grube, E. Safety and Performance Evaluation of Biosensors Biolimus A9TM Eluting Stent (BioMa­trixTM) STEALTH I: a 4-year safety follow-up, e-poster, TCT 2008.
29. Windecker, S. et al., Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus Sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascular­ization (LEADERS): a randomised non inferiority trial. The Lancet, 2008, 372, 9644, 1163-73.
30. Klauss V. Two-Year Follow-up from a Prospec­tive Randomized Trial of Biolimus A9-Eluting Stents with a Bioabsorbable Polymer vs. Sirolimus-Eluting Stents with a Durable Polymer. LEADRERS in TCT (2009)
31. Wykrzykowska J.J. et al. Value of the Syntax Score for Risk Assessment in the All-Comers Popula­tion of the Randomized Multicenter Leaders (Limus Eluted from a Durable Versus Erodable Stent Coating) Trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, 56, 272-277.
32. Serruys P. et al. LEADERS: 3-Year Follow-up from a Prospective. Randomized Trial of Eiolimus A9-Eluting Stents with a Bioabsorbable Polymer Vs. Sirolimus-Eluting Stents with a durable polymer. Am. Coll. Cardiol., 2010, 56, B9.
33. Chevalier В., Silber S., Park S.-J.et al. Ran­domized Comparison of the Nobori Biolimus A9-Elut- ing Coronary Stent With the Taxus Liberte Paclitaxel- Eluting Coronary Stent in Patients With Stenosis in Native Coronary Arteries. Circulation: Cardiovasc. Interv., 2009, 2, 188-95
34. Hamilos M. et al. Differential Effects of Drug-Elut­ing Stents on Local Endothelium-Dependent Coronary Vasomotion. J. Am. Coll. Cardiol., 2008,51,2123-9.
35. Fath-Ordoubadi F. One year clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction treated with a new generation DES: NOBORI AMI study Manchester Royal Infirmary, Manchester, United Kingdom. Present­ed at Euro PCR-2010, Paris, France.