Сравнение стентов нового поколения с лекарственным покрытием biolimus на биодеградируемой платформе со стентами на нерассасывающемся покрытии с действующим веществом Сиролимус по отдалённым результатам рандомизированного сравнительного исследования leaders (4 года).
Введение
Риск реваскуляризации после ангиопластик с использованием покрытого стента ниже, нежели после установки стента без лекарственного покрытия. При этом лекарственные стенты предыдущего поколения (с нерассасывающимися несущими полимерами, или с «вечными» покрытиями) несут в себе риски поздних тромбозов (случающихся более чем через год после операции) в сравнении с непокрытыми аналогами. Хотя эта разница не приводит к существенному росту инфаркта миокарда и смертности из-за отсроченных тромботических осложнений, проблему необходимо было исследовать.
Придя к пониманию того, для повышения качества отдалённых результатов при использовании покрытых стентов широко стали применяться девайсы нового поколения с биополимерами, которые полностью рассасываются через несколько месяцев после ангиопластики. Разница в том, что теперь выделение лекарственного вещества происходит параллельно с рассасыванием и устранением полимера-носителя с поверхности эндопротеза. Отсроченное исчезновение полимера-носителя лекарственной основы с распорочных несущих элементов стента может означать исчезновение постоянного источника стимулов воспалительных реакций в стенке сосуда. Отличие стентов нового поколения ещё и в покрытии, нанесённом только на наружную (прилегающую к стенке артерии) поверхность стента и постепенно разлагающемся на воду и углекислый газ в течение 6–9 месяцев.
В статье приводится 4-летний обзор результатов использования биолимусных стентов с биодеградируемой основой (группа BES) в сравнении с показателями контрольной группы пациентов, получивших стандартные сиролимусные имплантаты с инертно нерассасывающимся «вечным» полимером-носителем (SES). Ранее в подгруппах, прошедших дополнительное исследование методом оптической когерентной томографии, была зафиксирована значительно лучшая эндотелизация перемычек стента у тех больных, которые получали биолимусный стент. При этом параметры эффективности и безопасности через 9 месяцев после вмешательства в обеих группах были сопоставимы.
Методы
Дизайн исследования и пациенты: LEADERS является многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием с независимой экспертной поддержкой, выдержанным по критерию non-inferiority (исследование призвано доказать, что новый метод – BES – не уступает «золотому стандарту», и при этом исключить ошибку «первого рода» с переоценкой потенциальных преимуществ BES). В trial-программу изначально были включены 10 европейских центров в разных с транах (Бельгия, Франция, Германия, Нидерланды, Швейцария, Польша, Великобритания). Критерий включения – «все входящие», то есть по широкому спектру показаний, обычно характерных для рутинной повседневной клинической практики. В оцениваемые группы вошли 1707 па- циентов с хроническ ой стабильной стенокардией, острым коронарным синдромом, инфарктами миокарда с поднятием ST-сегмента. Не было ограничений по количеству корригируемых сосудов/поражений, длине стенозов. Сопутствующие заболевания и возраст не являлись крит ериями исключения. Основанием для отказа могли служить известная из анамнеза непереносимость аспирина, клопидогреля, гепарина, нержавеющей стали, сиролимуса, биолимуса, контрастных сред, а также планируемое хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев после коронарной ангиопластики. Беременность, участие в другом рандомизированном исследовании, отказ от информированного согласия также являлись критерием исключения.
Рандомизация: центральная, после диагностической коронарографии перед ангиопластикой, с использованием телефонного распределительного сервиса. Аллокативная последовательность генерировалась компьютером и стратифицировалась по каждому центру. Пациенты распределялись либо в BES-, либо в SES-группу. Представители первой группы получали стенты BioMatrix Flex (Biosensors Inc.), второй – эндопротезы Cypher SELECT (Cordis), в соотношении один к одному. При этом пациенты и исследовательский персонал, задействованный в клиническом контроле «конечных точек», а также централизованной оценке ангиографических данных (этот этап был реализован на базе центральной аналитической лаборатории Cardialysis в Роттердаме), не осведомлялись о виде с тента, который подлежал установке («двойной слепой» дизайн). Рентгенохирург, выполнявший ангиопластику, при необходимости был в курсе особенностей клинического исследования и модели имплантата, однако оперирующий специалист никоим образом не влиял на интерпретативно-оценочные мероприятия, а также на субъективные настроения пациента касательно устанавливаемого эндопротеза.
Интервенция: баллонная ангиография и установка стента проводились по стандартным техникам. При необходимости применялось прямое стентирование. Перипроцедурная антикоагуляция: нефракционированные гепарины 5000 ЕД, или 70–100 ЕД/кг . По усмотрению лечащего врача назначались ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa. Перед интервенцией все больные получали аспирин в дозе 75 мг и более (в зависимости от массы тела), а также клопидогрель в дозе 300 мг. Пациенты выписывались на т ой же ежедневной дозе аспирина + 75 мг клопидогреля также ежедневно на следующие 12 месяцев.
Исходы и менеджмент данных: наблюдение и фиксация неблагоприятных событий-исходов осуществлялись в период пребывания в клинике, на 1-й, 6-й, 9й, 12-й, 24-й, 36-й и 48-й месяцы после ангиопластики. Планируется follow-up на 60-й месяц после операции. Первичная конечная точка: сердечная смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация целевого сосуда по клиническим показаниям. Дефиниция «кардиальная смерть» включала в себя летальный исход вследствие острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности с низким выбросом, фатальной аритмии, а также смерти во время сердечно-сосудистых операций и купирования их осложнений, любые смерти с неясными причинами. Критерии «инфаркта миокарда»: ЭКГ по миннесотскому алгоритму, рост креатинкиназы крови в два раза по сравнению с нормальными значениями, позитивные титры креатинкиназы-МВ или тропонина Т или тропонина I. Реваскуляризация целевого сосуда, любая повторная рентгенохирургическая интервенция либо кардиохирургическое шунтирование на любом сегменте крупной коронарной ветви проксимальней/дистальней целевого поражения, включая ветви выше и ниже последнего, а также само целевое поражение, явившееся предметом изначальной ангиопластики.
Показания к реваскуляризации считались достаточными, если: а) по данным к оличественного анализа коронарограммы стеноз целевого повреждения составлял 50% просвета и более при наличии клиники стенокардии; б) стеноз был 70% и более безотносительно к наличию или отсутствию клиники. Вторичная конечная точка: любая реваскуляризация целевого поражения по причине стеноза внутри стента или в пределах пограничных 5 мм дистальней/проксимальней; любая реваскуляризация целевого сосуда, сердечная или иная смерть, инфаркт миокарда, поздний тромбоз стента по ARC-критерию. Экспертиза летальных исходов проводилась клиническим комитетом, члены которого не знали о принадлежности умершего к BES- либо SES-группе («слепой» дизайн).
Статистический анализ
Нулевая гипотеза – частота первичных конечных точек 8% для обеих групп. Верхний предел одностороннего 95%-го доверительного интервала риска различий по критерию non-inferiority не должен был отклоняться более чем на 4%. Для исключения ошибки 1-го рода с вероятностью её совершения не более 0,05 в каждую группу входило не менее 850 человек. Сравнительное сопоставление по критерию superiority обеих групп по всем к онечным точкам также проводилось, но во вторую очередь и для к онвенционной интерпретации результатов. При включении в группы соб людался ITT-критерий. Частотные параметры и 95%-ные доверительные интервалы обеих групп при сравнениях клинических исходов оценивались по методу Mantel-Cox. Для пос троения кривых выживания в системе увязок со временем и событиями использовали метод Kaplan-Meyer. Стратификация – по наличию/отсутствию диабета, ОКС, ST-инфаркта, дефекта левой передней нисходящей артерии, многососудистых поражений, протяженных стенозов более 30 мм, по фактам реваскуляризаций, по малым (менее 2,5 мм) и большим (более 3,5 мм) диаметрам целевог о сосуда, по наличию тотальных окклюзий, малым фракциям выброса левого желудочка. Оценка взаимодействий между эффективностью лечения и данными факторами – по методу «хиквадрат». С учётом множественных вариантов первичных конечных точек был предпринят «ландшафтный анализ» (landmark analysis).
Роль спонсоров исследования
Ограничивалась на этапе дизайна исследования, исключена на этапах сбора и мониторинга данных, их анализа, интерпретации, составления отчётов. Авторы настоящей статьи имели полный доступ ко всем данным исследования и несут полную ответственность по опубликованным формулировкам.
Результаты
С ноября 2006-го по май 2007 г. ангиопластики одним из исследуемых стентов перенесли 1707 пациентов с 2472 поражениями: BES – 857 больных и 1257 поражений, SES – 850 участников и 1215 стенозов. 4-летний follow-up: 824 в группе BES и 817 в группе SES. Исходные клинические и ангиографические характеристики были сходны для обеих групп. Первичная точка – 160 больных в группе BES (19%) и 192 в группе SES (23%), при одностороннем значении p менее 0,0001 (non-inferiority). Кривые Kaplan-Meyer начинают расходиться на 1-м месяце после инт ервенции. Это расхождение становится более отчётливым между 1-м и 4-м г одом наблюдения. Тем не менее тест взаимоотношения между временем после операции и её эффектом отрицателен. Риск позднего тромбоза в течение 1–4 лет после ангиопластики ниже в BES-группе (p = 0,004). Увеличение риска позднего тромбоза в BES-группе составило 0,12% в г од, в SES-группе – 0,6% в год. Наиболее чёткая разница в подгруппах – у пациентов с инфарктом и поднятием ST-сегмента.
Обсуждение
Результаты исследования продемонстрировали, что в сравнении с технологией «золотого стандарта» (сиролимусные стенты с недеградируемым «вечным» полимером) стенты с биолимусным полностью рассасываемым покрытием как минимум не хуже и способны улучшить долговременные клинические исходы в течение 4 лет и дольше. Касательно поздних тромбозов, возникающих после первого года от момента анги- опластики, произошла 80% редукция риска в группе BES по сравнению с SES.
Тенденция к поздним тромбозам в случаях установки стентов ранних поколений с «вечным» полимером (отчётливая даже при сравнении с непокрытыми голометаллическими стентами) особенно отчётлива у «сложных» пациентов с инфарктами миокарда, многососудистыми поражениями, сахарным диабетом и бифуркационными стенозами. Свойства инертных и не исчезающих из сосуда веществ покрытия таковы, что в ответ на их присутствие в артериальной стенке могут запускаться некоторые патологические механизмы. Например, хроническое воспаление может нарушать репаративные процессы, эндотелизацию стальных стратов-перемычек, приводить к отложениям фибрина и тромбоцитарных агрегатов, перерастающих в локальный тромб. Из-за всего этого способны случаться нарушения гемодинамики, анатомической структуры сосуда («ремоделинг-эффект»).
Результаты LEADERS неплохо согласуются с итогами ряда других рандомизированных исследований (например, Mehilli J, Wieczor ek A et al., 2008 и Byrne RA, Kas trati A et al., 2009). Также в заключении статьи GG Stefanini et al. приводится небольшой мета-анализ с исследованиями серии ISAR-TEST, посвящёнными сопоставлению лекарственных стентов с биодеградируемыми и нерассасывающимися покрытиями. Серьёзная разница между BES- и SES-группами в заживлении артериальной стенки и эндотелизации через 9 месяцев после стентирования отмечена и по результатам ОКТ-сканирования в точке ангиопластики (в пользу BES). Новые поколения стентов с нерассасывающимися покрытиями на основах эверолимуса и зотаролимуса не показали превосходства в сравнении с SES первого поколения при ориентировке на клинические исходы и поздние тромбозы (обосновывая это утверждение, авторы ссылаются на работы de W aha A., Dibra A et al., 2011, а так же Baber U., Mehran R et al., 2011). Исследования COMPARE и RESOLUTE AC приводят цифры роста поздних тромбозов на уровне 0,3% в год (после двухлетнего follow-up). В LEADERS значения этого показателя составили 0,1% по итогам 4-летнего follow-up.
Особой ценностью обладает достоверное превосходство BES над SES в подгруппе острых инфарктов с поднятым ST-сегментом. Действительно, у таких больных бляшка, как правило, нестабильна, с надрывами и свежими тромбами. А это – факторы, ухудшающие прогноз постинтервенционной репарации в точке поражения. По итогам комплексных оценок как результатов LEADERS, так и мета-анализа сходных исследований выявлено статистически достоверное преимущество BES в редукции риска позднего тромбоза и TLR.
Long-term clinical outc omes of biodegradable polymer biolimus-eluting stents versus durable polymer sirolimuseluting stents in patients with coronary artery disease (LEADERS): 4 year follow-up of a r andomized noninferiority trial.
Giulio G Stefanini, Bindu Kalesan, Patrick W Serruys, Dik Heg, Pawel Buszman, Axel Linke, Thomas Ischinger , Volker Klauss, Franz Eberli, William Wijns, Marie-Claude Moric e, Carlo Di Mario, Roberto Corti, Diethmar Antoni, HaeY Sohn, Pedro Eerdmans, Gerrit-Anne van Es, Bernhard Meier, Stephan Windecker, Peter Jüni
Lancet 2011; 378: 1940–48 Published Online November 9, 2011
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61672-3
